2型糖尿病患者を対象とした第1相試験の結果

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confessiondemasque.hatenablog.com

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食事摂取に伴い消化管から分泌されるインクレチンホルモンには、主に小腸上部のK細胞から分泌されるGIPと、小腸下部のL細胞から分泌されるGLP-1がある。どちらもインスリン分泌促進作用を持っているが、医薬品としての開発は選択的GLP-1受容体作動薬が先行しており、GIPの薬理作用に関する知見はまだ限られている。

　TZPはGIPに類似した39のアミノ酸残基からなる合成ペプチドに長鎖脂肪酸を結合させた分子構造をしており、GIPとGLP-1両方の受容体を刺激する活性を持つ。ヒトに投与した場合の半減期は116.7時間（約5日）と長いため週1回の投与が可能であり、選択的GLP-1受容体作動薬よりも血糖コントロールや減量効果が強いとされる。

　今回、日本人2型糖尿病患者におけるTZP投与の安全性と忍容性を評価する第1相試験の結果を報告した。同試験は、二重盲検プラセボ対照ランダム化比較試験として行われた。主要評価項目は同薬投与8週後の安全性と忍容性、副次評価項目はTZPの薬物動態（PK）/薬力学（PD）の各種項目とした。

　対象は、HbA1cが7～10％（経口糖尿病治療薬未投与例）、または6.5～9.0％（経口糖尿病治療薬既投与例、28日以上の休薬期間を設定）にある、BMIが20～35の2型糖尿病患者とした。登録された48例を、TZP 5mg群（11例）、10mg群（12例）、15mg群（16例）（それぞれ週1回投与）、プラセボ投与群（9例）にランダムに割り付けた。TZP 10mgおよび15mg投与群では、投与量を段階的に増加させた。

　ベースラインの患者背景は、平均年齢57.4歳、男性47例、BMI 25.4、体重72.3kg、空腹時血糖172.5mg/dL、HbA1c8.0％、罹病期間8.5年などだった。

　TZP 5～15mg投与の各群で、日本人患者における忍容性は高かった。副作用のプロファイルは他の選択的GLP-1受容体作動薬と同等で、食欲減退22件、便秘20件、腹部膨満10件、嘔吐14件、下痢10件、腹部不快感6件、嘔気6件などだった（いずれもTZPが投与された3群の合計）。低血糖の発生はTZPが投与された3群ともに低頻度だった（件数は未発表）。

　8週後のHbA1cのベースラインからの変化量は、プラセボ群の－0.48％ポイントに対してTZP 5mg群－1.62％ポイント、10mg群－1.78％ポイント、15mg群－2.05％ポイントであり、TZPが投与された3群では、プラセボ群に比べ有意に低下した。体重はプラセボ群が1.5kgの増加だったのに対し、TZP 5mg群－1.9kg、10mg群－3.6kg、15mg群－5.1kgであり、同様にプラセボ群に対して有意な減少が観察された。

　他のPK/PDについても、グローバルで行われた第1相～第2相試験と同等だった。現在、米国・日本国内ともに、2型糖尿病、肥満症または併存疾患を有する過体重に対しては第3相、非アルコール性脂肪肝炎（NASH）に対しては第2相の段階にある。TZPの心血管安全性を評価するSURPASS-CVOT試験も、選択的GLP-1受容体作動薬デュラグルチドを対照薬として開始されたところだ。

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